Cell：皮肤中调节T细胞对上皮干细胞分化的促进作用丨BioArt国科大论坛

BioArt：6月24日，BioArt推出“国科大论坛”专栏，旨在鼓励中国科学院大学（UCAS）生命学院的优秀本科生接触学术最前沿，激发他们对生命科学某些领域深层次的理解，同时也锻炼他们对科学报道的写作能力。今日BioArt推出第七篇系列文章，这篇文章解读的是近日来自美国UCSF的科学家在Cell杂志发表的题为“Regulatory T Cells in Skin Facilitate Epithelial Stem Cell Differentiation”的研究论文，发现了皮肤调节T细胞能够通过促进毛囊干细胞的增殖、分化，从而促进毛囊的再生。

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撰文丨张驰展（中国科学院大学2014级本科生）

摘要

组织稳态的维持依赖组织中的免疫细胞的功能以及组织中干细胞的分化能力。目前人们还不清楚免疫细胞是如何影响对应的组织干细胞的功能的。皮肤中的调节T细胞（Regulatory T cells ，Tregs）大多数位于毛囊（hair follicles，HFs）附近，这些毛囊中居住有许多皮肤干细胞，称为毛囊干细胞（HFSCs）。来自加州大学皮肤医学部的Michael D. Rosenblum 教授课题组通过研究发现皮肤调节T细胞通过促进毛囊干细胞的增殖、分化，从而促进毛囊的再生。这一成果以“Regulatory T Cells in Skin Facilitate Epithelial Stem Cell Differentiation”为题于2017年6月1日发表在Cell杂志上【1】。

背景介绍

调节T细胞是一类特殊的CD4+T细胞，可以表达一种独特的转录因子FOXP3，它们大部分位于一级和二级淋巴器官中，主要用于建立和维持免疫耐受。然而，有一部分调节T细胞却持续待在一些特定的外周组织中，例如内脏脂肪组织，肌肉组织【2】。一些学派认为这些不同组织中存在的调节T细胞对于组织的生理活动发挥着独特的功能，但是这种作用机制目前我们还不得而知。小鼠和人类的皮肤组织中都包含大量的调节T细胞【3】，这些调节细胞主要位于毛囊附近。毛囊是高度分化的细胞器官，处于不停生长和再生的循环中。毛囊中有许多干细胞，对于毛囊的再生以及上皮损伤的修复起着至关重要的作用。调节T细胞和毛囊干细胞之间似乎有一些功能上的联系，但是之前还不清楚。本文作者通过研究揭示了皮肤中的调节T细胞和毛囊干细胞之间的作用机制。

图1  毛囊和调节T细胞示意图

文章解读

毛囊的重生周期分为两个阶段，一个是静止期(telogen)，另一个是生长期(anagen)。起初，为了检验调节T细胞在毛囊的活动周期里是否发挥了功能，作者以小鼠为研究对象，利用免疫特征分析的方法，在毛囊周期的这两个阶段分别对皮肤中的T细胞的数量进行了检测。结果表明调节T细胞在静止期的含量和活性都明显比生长期要高，并且呈现周期性变化。然而皮肤中其他类型的T细胞在这两个时期的含量和活性却基本不变。这说明皮肤中调节T细胞的含量和活性和毛囊周期是有关系的。

图2 皮肤中调节T细胞的含量变化

接下来，为了证明这些调节T细胞对于毛囊的再生是必不可少的，作者利用转基因技术在FOXP3基因启动子下游插入一个白喉毒素受体基因（DTR），调节T细胞本身会表达FOXP3，同时就会表达白喉毒素。如果对这种转基因的小鼠射白喉毒素（DT），会导致白喉毒素与受体结合，从而杀死调节T细胞，从而减少其数量。值得注意的是，在注射白喉毒素后不久，调节T细胞会重新注入皮肤等外周组织，所以可以通过控制白喉毒素注入时间人为地创造一个短暂的调节T细胞缺少的环境。作者对这种转基因小鼠的背部进行脱毛处理，然后注入白喉毒素，发现和野生型相比，毛发长出的速度较慢。接着在不同时期注射白喉毒素，发现在小鼠脱毛后早期注射比晚期注射对于毛发再生影响更大。说明调节T细胞对于毛囊再生十分重要，可能在促进毛囊从静止期到生长期的转变发挥重要功能。

图3 减少调节T细胞的数量对毛发再生的影响

然后，作者利用免疫荧光显微技术，分别对皮肤中的调节T细胞和毛囊干细胞进行荧光标记，并进行显微观察，结果显示大部分的调节T细胞主要紧邻毛囊内凸起的低端的干细胞，并且这些调节T细胞相比远处的更为活跃，而且和毛囊干细胞有相互交流的可能性。

图4 皮肤中调节T细胞主要位于毛囊干细胞附近

由于毛囊干细胞的活性对于毛囊再生十分重要，而调节T细胞的减少会影响毛囊再生，作者就想检测一下调节T细胞是不是通过影响毛囊干细胞的功能从而影响毛囊的活动的。作者通过对核苷酸进行标记，发现调节T细胞减少的小鼠（实验组）的毛囊干细胞的增殖能力较正常小鼠发生严重下降。接着又进行全转录组测序，对比正常的小鼠，实验组小鼠毛囊干细胞相关表达产物也明显下降。这说明皮肤调节T细胞会影响毛囊干细胞的增值能力以及活性，从而对毛囊的再生周期产生影响。

接着，作者通过一系列实验证明了皮肤调节T细胞的减少基本不会引起皮肤炎症反应，从而排除了调节T细胞是通过抑制发炎从而促进毛囊再生的机制。

随后作者又测量了皮肤调节T细胞和其他部位的调节T细胞的表达产物，发现皮肤调节T细胞和其它部位的T细胞相比具有超高的Jag 1 蛋白，并且静止期的表达量要高于生长期，这种蛋白是调节毛囊干细胞基因表达信号通路的一种配合体。接下来，对T细胞减少的小鼠注射Jag1，发现小鼠的毛发再生能力得到了恢复。这些结果表明皮肤调节T细胞主要通过表达Jag1蛋白调控毛囊干细胞的增殖分化，从而影响毛囊的再生。

讨论与总结

一个新兴的学派认为组织中调节干细胞和组织干细胞功能之间有一定的联系，但是调节T细胞和对应组织干细胞的作用机制尚待研究。之前已经有肌肉和肺部的调控T细胞与对应组织干细胞相互作用机制的研究成果【4，5】。本文以毛囊周围的调节T细胞为研究对象，揭示了其通过表达Jag1蛋白调控毛囊干细胞的表达，从而促进毛囊再生的机制，为该领域研究添上了浓墨重彩的一笔，为其他部位调节T细胞和组织干细胞的联系的研究提供了一个参考。估计未来会有更多该领域的研究发表。

参考文献：

1. Ali, N., Zirak, B., Rodriguez, R.S., Pauli, M.L., Truong, H.-A., Lai, K., Ahn, R., Corbin, K., Lowe, M.M., et al. (2017). Cell 169, 1119– 1129.

2. Cipolletta, D., Feuerer, M., Li, A., Kamei, N., Lee, J., Shoelson, S.E., Benoist,C., and Mathis, D. (2012). PPAR-g is a major driver of the accumulation and phenotype of adipose tissue Treg cells. Nature 486, 549–553.

3. Clark, R.A., Chong, B., Mirchandani, N., Brinster, N.K., Yamanaka, K., Dowgiert, R.K., and Kupper, T.S. (2006). The vast majority of CLA+ T cells are resident in normal skin. J. Immunol. 176, 4431–4439.

4. Arpaia, N., Green, J.A., Moltedo, B., Arvey, A., Hemmers, S., Yuan, S., Treuting, P.M., and Rudensky, A.Y. (2015). A distinct function of regulatory T cells in tissue protection. Cell 162, 1078–1089.

5. Burzyn, D., Kuswanto, W., Kolodin, D., Shadrach, J.L., Cerletti, M., Jang, Y., Sefik, E., Tan, T.G., Wagers, A.J., Benoist, C., and Mathis, D. (2013). A special population of regulatory T cells potentiates muscle repair. Cell 155, 1282–1295.

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